干細胞移植治療卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性評估

卵巢早衰 (POF) 是一種異質(zhì)性臨床綜合征，定義為40歲之前卵巢活動喪失。POF影響1-2%的育齡婦女，并受種族影響。

根據(jù)歐洲人類生殖和胚胎學會 (ESHRE) 指南，該病的診斷標準是指: 40歲以前出現(xiàn)至少4個月以上閉經(jīng), 并有2次或促卵泡激素FSH＞40IU/L (兩次檢查間隔1個月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。這種疾病的發(fā)病率在育齡女性中超過1％。

POF的潛在病因多種多樣，包括遺傳和自身免疫性疾病、環(huán)境因素以及醫(yī)源性和特發(fā)性情況。

目前POF的治療管理包括社會心理支持、激素替代療法和生育管理。POF的不孕癥治療側(cè)重于卵母細胞捐贈。捐贈卵母細胞輔助受孕目前仍然是治療不孕癥的唯一方法，并且不被許多宗教所接受。

懷特等人在卵巢皮質(zhì)組織中檢測到卵巢干細胞 (OSC)，這使得育齡婦女的卵巢組織能夠產(chǎn)生卵母細胞。研究表明，在老年小鼠中，卵巢組織再生微環(huán)境可以恢復生殖細胞制造卵母細胞的能力。POF卵巢中存在雙能OSC，可產(chǎn)生新的原始卵泡和上皮細胞巢（原始顆粒細胞）；因此，一種替代方法，例如干細胞療法，干細胞治療卵巢早衰是一種很有前途的治療方法。

干細胞移植治療卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性評估

在這項研究中，我們進行了自體間充質(zhì)干細胞的卵巢內(nèi)移植，并評估了它們在治療卵巢早衰患者中的安全性、可行性、有效性和這些ADSCs的劑量調(diào)整。

方法：這項研究是一項非隨機I期臨床試驗。9名確診為POF的女性被分為三組（每組n=3），接受5×106、10×106或15×106將自體干細胞移植到一側(cè)卵巢中。移植后24h、移植后1、2周、1、2、3、6、12個月對參與者進行隨訪。

主要目的：是評估間充質(zhì)干細胞移植治療卵巢早衰的安全性。

次要目標：包括間充質(zhì)干細胞移植對月經(jīng)恢復、激素水平（促卵泡激素 (FSH) 和抗苗勒管激素）、卵巢功能（通過超聲檢查評估竇卵泡計數(shù)和卵巢體積）以及劑量增加的影響。

結(jié)果

所有參與者均在2015年至2018年期間被招募參與。在50名參加的女性中，9名完成了研究。

表1顯示了9例POF患者中4例患者的月經(jīng)恢復情況。

15×10⁶組2例POF患者在干預2個月后月經(jīng)恢復，1例至第5個月，1例在細胞移植后第2、4個月月經(jīng)恢復。另外兩名POF患者；1個5×10⁶和1個10×10⁶細胞組在干預后4周報告月經(jīng)恢復，干預后8個月和7個月分別建立（p>0.05）。

表1：卵巢早衰（POF）患者基線和隨訪時間的月經(jīng)和AFC情況

我們在隨訪的第1周和第2周觀察到4名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l，第1個月和第2個月永久下降。在兩名患者中，F(xiàn)SH水平的下降保持穩(wěn)定，直到移植后1年。

在5×10⁶ADSCs移植后，一名患者的FSH水平在第一個月（27IU/l）和第二個月（18.5IU/l）下降；然而，另一名患者在第二周（16IU/l）、第一個月（21IU/l）、第三個月（15.4IU/l）、第六個月（7.7IU/l）和第一年（5.9IU）顯示FSH下降/l) 在跟進期間。

10×10⁶后僅一名患者的FSH水平下降隨訪期間第一周（13.5U/l）、第二個月（24IU/l）和第三個月（10.6IU/l）的ADSCs移植。在另一名接受15×10⁶ADSCs 的患者中，F(xiàn)SH水平從第二個月（7.9IU/l）、第三個月（23.1IU/l）、第六個月（26IU/l）和第一年。

組間比較，5×10⁶細胞組的FSH水平與10×10⁶和15×10⁶ADSCs組相比下降，并且在治療后1年觀察到最低水平，細胞計數(shù)低于基線5×10⁶組（平均值±SE：21.45±15.55vs. 68.3±24.5），p=0.631）（圖2）。

ADSCs移植組血清FSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義（p>0.05）。在這些FSH水平降低的患者中，有3名患者出現(xiàn)月經(jīng)恢復。每個5×106、10×106和 15×106ADSCs組中的一名患者血清FSH持續(xù)下降，報告移植后第一個月和第二個月恢復正常月經(jīng)。

圖3顯示隨訪期間卵巢體積變化較大；然而，各組卵巢體積未見統(tǒng)計學顯著變化（p>0.05）。

在隨訪期間，AMH血清水平幾乎保持不變，并且任何組中的任何患者都沒有在隨訪期間AMH水平增加或減少變化的穩(wěn)定模式（圖4）。所有患者的AFC發(fā)生率均無差異（表4）。血清AMH和AFC比較顯示，ADSCs組間差異無統(tǒng)計學意義（p>0.05）。

討論

卵巢原始卵泡耗竭、卵泡丟失增加或卵母細胞和顆粒細胞之間的相互作用被破壞是POF的原因，但干細胞治療可以逆轉(zhuǎn)卵巢功能。在特發(fā)性POF病例中尤其如此，約占POF病例的90%。

目前的這項研究是一項非隨機I期臨床試驗，旨在評估通過單側(cè)卵巢內(nèi)陰道或腹腔鏡給藥的三種劑量（5、10和15×106）自體ADSC的安全性、可行性、有效性和劑量調(diào)整9例符合POF診斷標準的特發(fā)性POF患者進行移植。

參與者在隨訪期間沒有表現(xiàn)出任何早發(fā)性可能的副作用和繼發(fā)性并發(fā)癥。在移植數(shù)月的四名患者中觀察到月經(jīng)恢復。在15×10⁶組中，兩名POF患者在干預后的第二個月恢復了月經(jīng)。5×10⁶和10×10⁶細胞組中的另外兩名POF患者在干預后1個月報告月經(jīng)恢復。我們觀察到四名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l。

在5×10⁶和10×10⁶的兩名患者中在間充質(zhì)干細胞移植后1年的隨訪中，血清FSH顯示出不一致的下降。隨訪期間卵巢體積、AMH、AFC存在差異，細胞組間差異無統(tǒng)計學意義（p>0.05）。

結(jié)論

本研究表明，干細胞治療卵巢早衰臨床應用安全1年以上，可行且有效（降低FSH和恢復月經(jīng)）。每種細胞計數(shù)的結(jié)果沒有顯著差異，一些變量在移植5×10⁶劑量的干細胞移植后顯示出良好的結(jié)果。

我們建議為了達到最佳效果，可以將5×10⁶劑量的間充質(zhì)干細胞移植兩次并雙邊移植到卵巢中，因為它們?yōu)閮蓚€卵巢提供了豐富的微環(huán)境并且具有成本效益。然而，需要對不同臨床試驗階段的大量患者進行進一步的研究。

參考資料：

Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.

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