74例患者4次干細胞移植后：移植物抗宿主病發生率和嚴重程度得到顯著改善

移植物抗宿主病(GVHD)是造血干細胞移植(HSCT)后最常見的并發癥之一。臨床數據顯示，急性GVHD（aGVHD）的發病率約為40%~50%，而慢性GVHD（cGVHD）的發生率更高，可達50%~60%。 這類并發癥不僅嚴重影響患者生存率，也大大降低了生活質量。

目前常見的GVHD預防方式，是在造血干細胞移植的同時聯合使用免疫抑制劑，如環磷酰胺（PTCy）和抗胸腺細胞球蛋白（ATG）。但此類方案往往存在劑量依賴性副作用，可能帶來器官功能損傷、感染風險增加以及復發率上升等問題。

為尋找更安全有效的cGVHD預防策略，科研團隊開展了一項Ⅱ期隨機臨床試驗（注冊號：ChiCTR-IIR-16007806）。研究聚焦于單倍體造血干細胞移植（haplo-HSCT）后，通過在第45天和第100天分別重復輸注臍帶間充質干細胞（MSCs），觀察其在降低慢性GVHD發生率方面的作用。

相關研究成果已發表于《JAMA Oncology》，為干細胞在GVHD預防中的臨床應用提供了新的證據。^[1]

方 法：該試驗經中國中西部5家大學醫院倫理委員會批準和參與者知情同意后，納入了148例患者，隨機分配到MSCs組(n=74)或對照組(n=74)，年齡中位數28歲，男性90例，女性58例，停止治療的最常見原因是白血病復發。MSCs組每2周進行一次MSCs治療（細胞數：1*10⁶細胞/kg），每例患者共輸注4次，對照組則接受定期預防性治療。

結果：

1.嚴重cGVHD和cGVHD發病率分析：MSCs組嚴重cGVHD預估2年累積發病率5.4%（95%CI，1.8%-14.0%），對照組17.4%（95%CI，10.1%-28.5%），風險比(HR)為0.29（95%CI，0.10-0.88,圖2A）。

MSCs組cGVHD預估2年累積發病率15.8%（95%CI，8.6%-26.6%），對照組26.2%（95%CI，16.8%-37.9%），HR為0.57（95%CI，0.33-0.98,圖2B）。 

2.急性GVHD發病率分析：MSCs組共有11例患者（14.9%;95%CI，8.5%-24.7%）發生II-IV aGVHD，對照組24例患者（32.4%;95%CI，22.9%-43.7%）發生II-IV aGVHD。

MSCs組III級-IV級aGVHD發生率顯著降低，為2.7%（95% CI，0.5%-9.3%），對照組為13.5%（95%CI，7.5%-23.1%）。在II-IV級aGVHD和III-IV級aGVHD中，MSCs組累積發病曲線低于對照組（圖3A.圖3B）。

3.無復發生存率（GRFS）：MSCs組預估2年GRFS為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%），對照組為26.2%（95% CI，17.6%- 37.2%），HR為0.62（95 % CI，0.39-0.98,圖4A）。盡管兩之間沒有顯著差異，但MSCs組患者的OS曲線有潛在改善（圖4B）。此外，MSCs組沒有出現cGVHD相關死亡病例，而對照組有5例患者死于cGVHD相關并發癥。此外，MSCs組中有嚴重出血性膀胱炎的患者癥狀得到明顯改善。

4.不良反應(AE)分析：MSCs組所有級別AE總體發生率為82.4%（95% CI，72.2%-89.4%），對照組發生率為87.8%（95% CI，78.5%-93.5%）。

MSCs組嚴重AE發生率為44.6%（95% CI，33.8%-55.9%），對照組為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%）。沒有觀察到與MSCs輸注相關AE。

總 結：在這項Ⅱ期隨機臨床試驗中，單倍體HSCT后45天輸注4次MSCs可降低嚴重cGVHD 發生率并改善GRFS，該研究結果表明，重復輸注MSCs可能是治療cGVHD的合適策略。

由于MSCs積極特性和安全性，未來MSCs可以與其它GVHD預防方案聯合研究，以進一步降低單倍體HSCT后GVHD發生率。

參考資料：

[1]Ruihao Huang, MD; Ting Chen, MD; Sanbin Wang, MD; Jishi Wang, MD; Yi Su, MD; Jing Liu, MD; Yanqi Zhang, PhD; Xiangyu Ma, PhD;Qin Wen, MD; Peiyan Kong, MD; Cheng Zhang, MD; Lei Gao, MD; Jiang F. Zhong, PhD; Li Gao, MD; Xi Zhang, MD, PhD.Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology February 2024 Volume 10, Number 2.

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