臨床試驗評價干細胞療法治療漸凍癥的安全性和有效性

肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 是一種神經退行性疾病，具有異質性病程，最終導致死亡。目前，尚無治愈方法，需要可以減緩疾病進展的新療法。干細胞移植是一種新興療法，在最近的臨床試驗中顯示出巨大的潛力。

本綜述旨在檢查關于該主題的各種臨床試驗的結果，從而評估干細胞移植作為ALS潛在治療方法的安全性和有效性。

介紹

肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 是一種進行性神經退行性疾病，其特征是上下運動神經元丟失，導致隨意肌無力惡化。ALS不可避免地會導致癱瘓、呼吸功能不全，并最終導致死亡。

肌萎縮側索硬化可遺傳性地分為家族性 (FALS) 和散發性形式，后者約占所有病例的90%。

利魯唑是一種抗谷氨酸能藥物，仍然是唯一一種成功減緩肌萎縮側索硬化進展并將患者平均生存期延長3-6個月的疾病緩解療法。盡管利魯唑減緩了進展并提高了生存率，但癥狀仍然出現并使治療更加復雜。此外，可能會出現非運動癥狀，例如認知障礙和精神疾病。除了利魯唑外，還使用了一種稱為依達拉奉的自由基清除劑。

• 在日本進行的一項研究中，與安慰劑相比，依達拉奉在治療組中導致修正的肌萎縮側索硬化功能評定量表 (ALSFRS-R) 的下降幅度較小。然而，該研究未能證明顯著的療效。

干細胞 (SC) 療法被認為是ALS最有前途的治療方法之一。通過這種療法，可以針對各種致病機制來減緩疾病的進展。SC療法可以提供營養和免疫調節支持，并可能允許運動神經元的再生。

許多1期和2期試驗旨在評估可行性和安全性，其中一些試驗著眼于通過ALSFRS-R和呼吸功能等參數反映的臨床益處。然而，這些試驗未能顯示出顯著的結果，這可能歸因于樣本量有限和缺乏對照組等因素。因此，考慮到替代療法的需要，我們決定對對照臨床試驗進行系統評價，以確定SC療法在ALS治療中的療效。

方法

我們選擇了對照臨床試驗，包括隨機對照試驗（RCTs）、半隨機試驗和非隨機臨床試驗（表1)。研究中包括的ALS患者使用El Escorial標準進行診斷，沒有年齡限制。無論使用何種SC類型，研究均被納入。我們從這項研究中排除了動物研究和不受控制的臨床試驗。

本次審查的主要結果是使用ALSFRS-R測量的功能障礙率的變化。ALSFRS-R是一種基于問卷的量表，用于評估ALS患者進行日常生活活動 (ADL) 的身體能力。

次要結果包括用力肺活量 (FVC) 反映的呼吸功能、總死亡率和SC治療的不良反應。對于使用侵入性假手術的試驗，應考慮有關安全性的倫理問題。

臨床試驗評價干細胞療法治療漸凍癥的結果

功效

我們檢查了六項分析干細胞移植對漸凍癥患者療效的研究。使用ALSFRS-R測量療效，范圍從48（正常）到0（完全受損）。

納入的研究使用了以下給藥途徑：皮下、鞘內和肌內聯合給藥、靜脈注射后腰椎注射和鞘內給藥。在六項研究中，三項使用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) ，其余使用骨髓間充質干細胞 (BM-MSC) 。

兩項研究進行了為期6個月的隨訪期試驗。

• 李等觀察到2次BM-MSC注射后ALSFRS-R的下降速度較慢，這證明了研究期間的臨床益處。他們還注意到MSC和對照組之間的ALSFRS-R斜率存在顯著差異。
• 漿果等。在研究期間的所有時間，觀察到單劑量給藥后ALS臨床評分的早期改善，治療組的ALSFRS-R斜率改善≥1.5分/月。

其他四項研究對患者進行了12個月的隨訪。Rushkevich等人表明治療組的平均ALSFRS-R有顯著改善。同樣，馬丁內斯等人發現與基線相比，ALSFRS-R評分在整個隨訪期間都有顯著改善。

然而，Nefussy和Amirzagara等人沒有觀察到注射后治療組和安慰劑組的療效有顯著差異。提供了每項研究的平均ALSFRS-R分數（表2）。

呼吸功能

在審查中包含的六項研究中，只有三項報告了可能與SC治療相關的呼吸功能變化。oh等發現在4個月的隨訪點，治療組的FVC平均下降了11.28 (10.06)，對照組下降了10.75 (8.40) 。然而，兩組之間沒有顯著差異。

Nefussy等人報告了類似的結果。在6個月的隨訪點，治療組的FVC平均下降了12.25 (15.9)，對照組下降了10.9 (20.4)。組間差異也無統計學意義。在Martinez等人的研究中。由于需要通氣支持的3例病例和對照組中3例死亡病例，無法對兩組之間的FVC進行統計比較。然而，FVC在治療組的1年隨訪點保持穩定，除了兩名無法完成呼吸功能測試的患者。

不良事件

SC移植的安全性根據治療相關不良事件的發生率和死亡率進行評估。oh等記錄了4個月和6個月隨訪期間不良事件的發生率，發現兩組之間沒有顯著差異。流感樣疾病是MSC組中最常見的AE（N=7）。

所有與治療相關的SAE均被認為是由于疾病進展而非治療所致。研究期間沒有死亡。

討論

干細胞療法是治療漸凍癥最有前途的新方法之一。建議針對各種機制來減緩疾病進展并改善整體生活質量。早期臨床試驗在描述干細胞治療漸凍癥的安全性方面取得了很大進展。

至關重要的問題包括確定SC與其他形式的治療相比效果如何。

在干細胞治療漸凍癥運用到臨床錢確定以下問題的答案至關重要：

• 哪種類型的SC會產生更好的結果？
• 什么是合適的方法和劑量？
• 哪種方法最安全？

此外，概述治療窗口也很重要，這包括了解誰將從這種治療中獲益最多，以及它是否只是疾病早期的一種選擇。

由于疾病的異質性，未來的研究應該根據他們的表現將他們的患者細分為各種疾病變體。SC 治療的當前數據很有希望，但需要更適當設計的臨床試驗來真正驗證其益處。

參考資料：Aljabri A, Halawani A, Bin Lajdam G, Labban S, Alshehri S and Felemban R (2021) The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials. Front. Neurol. 12:783122. doi: 10.3389/fneur.2021.783122

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