案例分享 | 單次干細胞輸注治療紅斑狼瘡：8例中7例（87.5%）癥狀改善持續1年以上

系統性紅斑狼瘡（SLE）俗稱?“紅斑狼瘡”?或?“系統狼瘡”?，是一種常見且可能致命的多系統自身免疫性疾病，SLE特征是自身耐受功能喪失和自身反應性淋巴細胞激活，導致炎癥和器官損傷，尤其是中樞神經系統和腎臟損傷。

據統計，全球每100000人中約有1-8.7例SLE患者，SLE主要影響年輕育齡女性，男女發病比例1：9。該疾病因其復雜性及其進展涉及因素種類繁多（包括遺傳、內源性和環境因素），已成為一種高發病率和高死亡率疾病。

近幾十年來，SLE患者預后雖有所改善，但仍難以徹底改善病情，還會面臨病情復發、藥物毒性、反復感染以及持續炎癥等風險。因此，需探索更有效、毒性更低的治療方法，理想情況下能夠誘導完全緩解和自身耐受。

在此背景下，基于間充質干細胞（MSCs）細胞療法代表了一種有前景且安全的SLE治療策略。學者們發現，MSCs可抑制B細胞激活，防止CD4+T細胞分化為自身反應性T細胞，重編程具有抗炎作用的巨噬細胞，并抑制樹突狀細胞（DC），限制其作為抗原呈遞細胞活性。

此外，MSCs還可通過增強自身反應性細胞的無能過程來誘導特異性耐受，通過抑制抗原呈遞DC成熟、阻斷T細胞受體（TcR）通路和分泌抑制因子，增加細胞凋亡活性以消除它們，并激活調節性T細胞（Tregs）以增強其增殖和耐受性。 

這一發現已在多項基礎研究和臨床試驗中得到證實，近期，有學者在《CYTOTHERAPY》發表了一項關于SLE的I-II期臨床試驗，試驗結果顯示，8名患者單次UC-MSCs治療后，7例臨床癥狀持續改善超過1年。

患者資料：該研究共納入8例（7例女性）SLE患者，平均年齡35歲，平均病程12年，研究者總體評價（PGA）為2分，SELENA-SEL疾病活動指數2000（SLEDAI-2K）評分為11.5，不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）評分中達到A級有50%、B級38%、C級12%，國際狼瘡研究臨床協作組-美國風濕病學會（SLICC-ACR）評分為1.5。

方  法：獲得知情同意后，所有患者在3個月內至少接受2種以上免疫抑制療法，包括每日6毫克潑尼松，持續28天，并接受單次UC-MSCs輸注治療，劑量為2或4*106/kg（5例接受2*106/kg，3例接受4*106/kg）。

評  估：主要終點是UC-MSCs輸注后10天內治療相關嚴重不良事件（SAE，≥3級）發生率，次要終點是輸注后1個月及1年內每季度所有不良事件（AE）、臨床反應、健康相關生活質量（HrQol）和免疫反應。

結果：①安全性分析：輸注后10天內，2名患者出現了3例輸注相關的不良事件（AE），其中2例為1級，1例為2級。在12.4個月（最短9.6月，最長13月）隨訪其內，沒有發生治療相關SAE。

②臨床反應情況：UC-MSCs輸注后3個月，7名患者的臨床癥狀得到改善（見表1），并且這種改善持續超過1年，其中2例患者在12個月時出現了顯著的臨床反應，1例患者在3個月時重新產生了供體特異性抗HLA抗體。

盡管循環T細胞、B細胞、NK細胞和單核細胞未被UC-MSCs改變，但第1個月時，CD24hi、CD38hi、過渡細胞和CD27pos、CD38neg/lo、CD24hi、記憶B細胞（即調節性B細胞亞群）頻率顯著且暫時增加。

總  結：上述試驗結果表明，單次UC-MSCs治療SLE是安全有效的，8名重度SLE患者經UC-MSCs治療后，7名患者表現出了1年以上的臨床改善，并且沒有出現嚴重不良事件。該研究雖取得積極結果，未來仍需進行更多安慰劑對照試驗，以驗證其臨床療效效性，并探討B細胞改造在臨床益處中的作用。

參考資料：

【1】Julia Barbado.Mesenchymal stem cell transplantation may be able to induce immunological tolerance in systemic lupus erythematosus.Biomedical Journal 47 (2024) 100724.

【2】D. Farge et al.ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDY.doi:10.1016/j.jcyt.2024.03.076.