人臍帶血間充質干細胞移植治療失代償性肝硬化患者

背景或目的

盡管人臍帶血間充質干細胞移植（HUCB-MSCT）對失代償性肝硬化（DLC）患者取得了良好的短期治療效果，但長期生存率仍不清楚。本研究旨在評估HUCB-MSCT對DLC患者長期預后的影響。

方法

這項回顧性隊列研究納入了2010年11月至2013年2月期間在柳州市中醫院住院的失代償期肝硬化患者。主要結果是總生存期 (OS)。次要結果是3年和5年生存率以及肝細胞癌 (HCC) 的發生率。

結果

總共招募了201名受試者，包括36名接受HUCB-MSCT的患者（SCT組）和165名未接受HUCB-MSCT的患者（非SCT組）。PSM（1:2）后，SCT組36例，非SCT組72例。兩組的3年和5年生存率分別為83.3%vs61.8%和63.9%vs43.6%，中位OS??時間分別為92.50和50.80個月。發現HUCB-MSCT治療是患者OS的獨立有益因素。兩組HCC發生率差異無統計學意義（P=0.410）。

討論或結論

人臍帶血間充質干細胞移植可以改善長期生存期 而不會增加失代償性肝硬化患者的肝細胞癌發生率。

試用注冊

中國臨床試驗注冊中心 (ChiCTR2100047550)。

肝硬化是一種彌漫性肝病，其病理特征是發生明顯的纖維化和假性小葉的形成。盡管進行了大量研究，但仍缺乏可接受的肝硬化治療方案。肝硬化進展緩慢，由多種情況引起，包括慢性酒精中毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染以及非酒精性脂肪性肝炎。

當肝硬化進展到失代償階段，肝移植是最終有效的治療方法。然而，肝移植的臨床應用受到供肝短缺、成本高、手術損傷和免疫排斥風險等因素的嚴重限制。由于肝硬化是全世界發病率和死亡率的主要原因，因此迫切需要新的治療方法。

近年來的基礎和臨床研究表明，干細胞療法有潛力成為治療肝硬化的有效替代療法。間充質干細胞 (MSC) 是在實驗和臨床上研究最廣泛的干細胞，可以從許多組織中獲得，包括骨髓、臍帶血、脂肪組織和胎盤。

骨髓來源的干細胞的使用受到程序的侵入性以及來源干細胞的質量取決于年齡這一事實的限制。與骨髓干細胞相比，人臍帶血間充質干細胞 (HUCB-MSCs) 的采集侵入性更小，對患者的風險也更小。

先前的研究表明，人臍帶血間充質干細胞移植可以安全有效地改善肝功能，如肝硬化患者Child-Turcotte-Pugh (CTP) 和終末期肝病模型 (MELD) 評分的改善所示。然而，臍帶間充質干細胞移植的長期療效缺乏數據，尤其是在肝硬化患者中。此外，干細胞移植也存在安全風險，例如可能發展成腫瘤。目前包括長期隨訪在內的數據太少，無法支持肝硬化患者HUCB-MSC移植的長期安全性。

本研究旨在評估人臍帶間充質干細胞移植治療失代償性肝硬化 (DLC) 患者長期預后的影響。

結果

最初共納入248名DLC患者，排除47名患者。最終共納入201名受試者，其中接受HUCB-MSCT的患者36名，未接受移植的患者165名。?除白蛋白（ALB）水平外， PSM前非SCT組與SCT組之間無顯著差異（均P>0.05）。通過將病例與非SCT的比率限制為1比2來解決偏倚，這導致SCT組中的36名患者和非SCT組中的72名患者具有可比較的基線特征（表1）。

數據以數字（%）、平均值±標準差（SD）或中位數（IQR）表示。HBV，乙肝病毒；ALT，丙氨酸轉氨酶；AST，天門冬氨酸轉氨酶；ALB，白蛋白；TBIL，總膽紅素；PT，凝血酶原時間；INR，國際標準比率；Cr，肌酐；PLT，血小板；CTP，Child-Turcotte-Pugh；MELD，末期肝病模型

在PSM之前，所有研究對象的總死亡率為80.1% (161/201)，其中SCT組死亡率為61.1% (22/36)，非SCT組死亡率為84.2% (139/165)（P=0.002） )。SCT組的中位OS為92.50（95%CI，57.5-NA）個月，非SCT組為50.80（95%CI，39.8-64.5）個月。PSM后，研究對象的總死亡率為74.1%（80/108），SCT組死亡率為61.1%（22/36），非SCT組死亡率為 80.6%（58/72）（P= 0.030）。SCT組的中位OS為92.50（95%CI，57.5-NA）個月，非SCT組為57.7（95%CI，38.0-74.2）個月。

兩組的3年和5年生存率分別為83.3%對61.8%和63.9%對43.6%。PSM后，兩組的3年和5年生存率分別為83.3%對63.9%和63.9%對 47.2%。SCT組PSM前后的Kaplan-Meier生存曲線明顯高于非SCT組（均P<0.05）（圖1）。通過多變量回歸分析，發現HUCB-MSCT治療是患者OS的獨立有益因素（表2）。

在整個隊列中，HCC的總體發生率為33.3%（67/201），其中SCT組的發生率為41.7%（15/36），非 SCT 組為31.5%（52/165）（P=0.242)。在匹配隊列中，HCC的總發生率為32.4% (35/108)，SCT組為41.7% (15/36)，非SCT組為27.8% (20/72)（P=0.146）。兩組PSM前后HCC累積風險函數差異無統計學意義（均P>0.05）（圖2）。

討論

本研究表明人臍帶血間充質干細胞移植可以改善肝硬化患者的生存結果。此外，結果發現HUCB-MSCT并未增加這些患者發生HCC的風險。因此，我們得出結論，無論是長期還是短期，人臍帶血間充質干細胞移植都可能是一種安全有效的肝硬化治療方法。

對評估干細胞療法對慢性肝病 (CLD) 的治療效果和安全性的隨機非SCT主導試驗 (RCT) 進行的大規模薈萃分析表明，干細胞療法是CLD的一種安全有效的治療選擇。HUCB-MSCTs由于其多向分化潛能、低免疫原性和自我更新能力，在再生醫學中顯示出巨大的潛力。最近的許多研究表明，失代償性肝硬化患者從人臍帶血間充質干細胞移植中獲得了顯著的短期益處。

然而，缺乏數據證明人臍帶血間充質干細胞移植對失代償性肝硬化患者的長期益處。此外，大多數先前的臨床研究僅在短期內評估了該程序的安全性。鑒于干細胞治療可能的致瘤性，需要長期隨訪觀察。

總之，這項研究表明，人臍帶血間充質干細胞移植可以改善失代償性肝硬化患者的長期生存，而不會增加HCC的風險。

參考資料：

Li, Z., Zhou, X., Han, L.等。人臍帶血間充質干細胞移植治療失代償性肝硬化患者。 J Gastrointest Surg 27 , 926–931 (2023)。https://doi.org/10.1007/s11605-022-05528-1

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